Ảnh hưởng của các chất chống oxy hóa trên những con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào

Nhiều chất chống oxy hóa đã được tích hợp vào các sản phẩm chăm sóc tại chỗ với những hoạt tính chống viêm đáng kể, trong khi những chất khác tăng hoặc giảm điều hòa các gen khác nhau. Ví dụ, vitamin C không chỉ có lợi như một đồng yếu tố cho các enzym tham gia vào sản xuất collagen và dẫn truyền thần kinh mà còn kích thích các gen collagen I và II, ức chế nồng độ các hocmon gây viêm gây ra do tia UV gồm có prostaglandin E2 (PGE-2), và kích thích tăng sinh tế bào ở các nguyên bào sợi của da. Chất chống oxy hóa hòa tan lipid chủ yếu là vitamin E, đã được chứng minh làm thay đổi sự biểu hiện các gen chu kỳ tế bào trong các tế bào T ở người và ngăn chặn sự sản xuất PGE-2. Sự ức chế PGE-2 này có thể giải thích một phần là do khả năng của vitamin E bảo vệ da khỏi ban đỏ gây ra do bức xạ UV.

Một trong những chất chống oxy hóa kháng viêm tốt nhất được tạo ra từ tự nhiên là curcumin. Trong khi hợp chất này có thể trung hòa các gốc tự do thì nó cũng có thể can thiệp vào những con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào có liên quan phản ứng viêm. Một số lượng đáng kể nghiên cứu đã điều tra nghiên cứu cơ chế hoạt động tế bào của curcumin. Những nghiên cứu này đã chứng minh rằng một trong những cơ chế của curcumin là ngăn chặn sự phiên mã, kích hoạt và chuyển đổi vị trí NF-κB (yếu tố nhân kappa B) đến nhân tế bào. Yếu tố phiên mã này tham gia vào sự điều hòa lên của một số gen gây viêm bao gồm yếu tố hoại tử khối u α (TNF-α), interleukin 8 (IL -8), và cyclo-oxygenase 2 (COX-2). Curcumin cũng ức chế sự hoạt hóa của các gen có liên quan đến viêm, phân tử bám dính liên tế bào ICAM1 và IL-12, chúng được kiểm soát ít nhất một phần bởi những con đường dẫn truyền tín hiệu Jak-STAT. Sự ức chế này được gây ra bởi hoạt động của curcumin ngăn chặn sự phosphoryl hóa và sự hoạt hóa của yếu tố phiên mã STAT. Trong khi curcumin ức chế sự sao chép của các gen tiền viêm như COX-2 thì nó có thể điều hòa lên gen này cho thụ thể truyền tín hiệu chống viêm (PPAR -γ).

Ngoài curcumin, một lượng lớn các hợp chất phenolic và polyphenolic khác có nguồn gốc từ thực vật hiện nay đã được chứng minh có hiệu quả chống viêm trực tiếp trên các tế bào cũng như hoạt tính chống oxy hóa như quercetin, luteolin, resveratrol, ferulic acid, eugenol, apigenin, genistein, và epigallocatechin gallate. Trong khi một số chất giảm sự biểu hiện gen viêm thông qua can thiệp vào các gen điều khiển NF-κB thì những chất khác can thiệp vào con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào JNK, dẫn đến sự kích hoạt yếu tố phiên mã, protein AP-1. Bằng cách can thiệp vào khả năng của AP-1 để kích hoạt các gen mục tiêu, những hợp chất này như luteolin ngăn chặn sự kích hoạt của các gen gây viêm như IL- 6, COX -2, IL-18, và MCP- 1. Đối với lợi ích chống lão hóa da, luteolin không chỉ có thể làm giảm sự biểu hiện của các hocmon viêm mà nó còn ức chế các hyaluronidase và do đó duy trì nồng độ acid hyaluronic trong da. Một polyphenol liên quan là genistein, ngăn chặn các con đường dẫn truyền tín hiệu nội bào bằng cách ức chế các tyrosine kinase và sự phosphoryl hóa thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF-R). Biểu đồ cột cho thấy tác dụng của một số chất chống oxy hóa ức chế nồng độ PGE-2 gây ra bởi IL-1 trong các nguyên bào sợi ở da người được trình bày trong hình 1(a), tác dụng của luteolin và ascorbyl acetate trong việc ức chế nhiều loại cytokine gây viêm ở các tế bào keratin người gây ra với chất hoạt hóa plasminogen mô (TPA) được trình bày trong hình 1(b). Rõ ràng là các chất chống oxy hóa polyphenol cũng như các chất chống oxy hóa đơn giản như vitamin C, E có thể giảm viêm trên da. Tuy nhiên, để những hợp chất này có hiệu quả khi sử dụng tại chỗ thì chúng phải thâm nhập vào da ở nồng độ đủ để phát huy các tác dụng bảo vệ trên cả các tế bào keratin ở biểu bì, các nguyên bào sợi ở trung bì và các tế bào miễn dịch di cư đến từ các mạch máu.

Hình 1. Các thuộc tính chống viêm của các chất chống oxy hóa. (a) Sự ức chế PGE-2 ở các tế bào kerantin bằng các chất chống oxy hóa, (b) Sự ức chế 4 chất trung gian gây viêm quan trọng của da bằng luteolin và vitamin C.

Công thức tại chỗ của các chất chống oxy hóa

Sự phát triển của các công thức tại chỗ hiệu quả có thể giúp phân bố các chất chống oxy hóa đến da để bảo vệ các tế bào trong lớp biểu bì và trung bì khỏi sự tấn công của các gốc tự do từ bức xạ UV, chất gây ô nhiễm và từ lão hóa không phải là việc dễ dàng thực hiện. Mặc dù một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng của phân tử để thâm nhập qua lớp sừng và đi xuống lớp trung bì nhưng có hai yếu tố quan trọng là kích thước phân tử và điện tích. Những phân tử có trọng lượng trên 500Da khó khăn hơn khi xâm nhập qua lớp sừng dọc theo đường lipid gian bào so với các phân tử nhỏ. Phân tử kỵ nước có khả năng xâm nhập vào lipid trong lớp sừng tốt hơn chất chống oxy hóa thân nước như vitamin C. Tuy nhiên, nếu hợp chất quá kỵ nước, mặc dù nó có thể di chuyển qua lớp sừng nhưng nó không dễ đi vào môi trường thân nước của biểu bì và trung bì. Có khả năng chất chống oxy hóa sẽ thâm nhập vào da và do đó có lợi khi dựa trên giá trị hệ số phân vùng của nó (logP) để dự đoán phần nào hiệu quả của công thức tại chỗ. Đây chỉ đơn giản là sự đo lường độ hòa tan của chất chống oxy hóa trong octanol đến trong nước. Do đó, một chất chống oxy hóa có logP là 2 là kỵ nước (nó có thể hoàn tan trong octanol hơn trong nước). Đối với sử dụng tại chỗ, các chất chống oxy hóa có giá trị logP là 1-3 có thể di chuyển vào da và đi xuống các lớp trung bì, với logP khoảng 2,5 là tốt ưu. Curcumin có trọng lượng phân tử 368Da và logP là 3,77 do đó nó hơi kỵ nước hơn, có thể thâm nhập vào các lớp trung bì nhưng vẫn có hiệu quả khi bôi tại chỗ. Ngược lại, ubiquinon (CoQ10) có trọng lượng phân tử 863Da và logP là 11, mặc dù trọng lượng phân tử không quá lớn nhưng logP cho thấy rằng hợp chất này rất kỵ nước nên nó sẽ ít có xu hướng di chuyển vào lớp môi trường thân nước của biểu bì hoặc trung bì. Do đó, CoQ10 có thể được sử dụng như một chất chống oxy hóa tại chỗ làm trung hòa các gốc tự do ở bề mặt da nhưng không thể bảo vệ các tế bào ở các lớp dưới da. Điều thú vị là mặc dù vitamin E (trọng lượng phân tử 430Da) cũng rất kỵ nước với logP là 10 nhưng nó được chứng minh có thể đạt tới lớp trung bì 24 giờ sau khi sử dụng tại chỗ. Nó thực sự đi qua lớp sừng hoặc thâm nhập vào da thông qua đường nang lông và tuyến bã nhờn vẫn chưa được biết đến.

Vitamin C tan được trong nước và do tính phân cực này nên nó sẽ không dễ đi qua lớp sừng. Do đó các nghiên cứu đã được thực hiện để gia tăng sự phân phối vitamin C trên da, bao gồm giảm pH để loại bỏ điện tích trên hợp chất. Ở pH 3,5, vitamin C mất ion và sẽ thâm nhập vào da. Vitamin C giống như vitamin E có những thách thức liên quan đến sự ổn định của phân tử. Cả chúng đều không ổn định trong phần lớn các nhũ tương thân nước vì vậy các serum không thân nước đã được phát triển để duy trì sự ổn định của những vitamin này. Ngoài ra, các nhũ tương dạng nước có thể được sử dụng nếu các dạng ester của các vitamin ổn định hơn được đưa vào công thức. Vitamin E acetat tương đối ổn định và thâm nhập vào da mặc dù hoạt tính oxy hóa ít hơn vitamin E. Đối với vitamin C, ascorbyl palmitate hay gần đây hơn là tetrahexydecyl ascorbate, cả hai đều tương đối ổn định, đã được sử dụng trong các công thức tại chỗ. Ít nhất đối với tetrahexydecyl ascorbate, dẫn xuất vitamin C này đã được chứng minh không chỉ có hoạt tính chống oxy hóa tuyệt vời mà còn tạo ra các hiệu quả sinh học tương tự trên da (ví dụ như sự sản xuất collagen, gia tăng tổn hợp lipid).

Để xác định nồng độ chất chống oxy hóa xâm nhập vào da từ các công thức tại chỗ, tế bào Franz thường được sử dụng. Thiết bị này bao gồm một buồng trên và một bể chứa ở dưới. Da người được kẹp giữa 2 buồng. Công thức được thử nghiệm đưa lên bề mặt của da và lượng chất chống oxy hóa thâm nhập vào da và rơi vào dung dịch đệm trong buồng dưới được xác định bằng phương pháp HPLC (sắc ký lỏng hiệu năng cao) và bằng cách đếm nhấp nháy nếu hợp chất là chất phóng xạ. Từ phân tích này có thể xác định:

• Nồng độ chất chống oxy hóa thâm nhập vào da
• Thời gian thâm nhập
• Liều hữu hạn đưa lên bề mặt da sẽ tiếp tục cung cấp chất chống oxy hóa cho da trong bao lâu
• Nồng độ trạng thái ổn định của chất chống oxy hóa trên da

Kết luận, sự kết hợp của các chất chống oxy hóa vào các sản phẩm da liễu tại chỗ và sản phẩm chăm sóc da đem lại những lợi ích đáng kể. Những hợp chất này không chỉ bảo vệ da khỏi sự phá hủy gốc tự do gây ra do lão hóa da và tiếp xúc với bức xạ UV mà còn giảm viêm da bằng cách kiềm chế hoạt động của cytokin gây viêm và các gen chemokine. Hơn nữa, một số chất như vitamin C có thuộc tính chống lão hóa bằng cách điều hòa lên các gen như collagen I và III, trong khi ức chế MMP (matrix metalloproteinases).