Các Retinoid (phần 2) Tháng Mười Một 11, 2017RD Các retinoid dược mỹ phẩm tại chỗ như các chất oxi hóa Stress oxi hóa được coi là nền tảng của các con đường sinh hóa dẫn đến lão hóa bên trong (mãn) và lão hóa bên ngoài (ánh sáng). Da tiếp xúc với các yếu tố môi trường và các chất gây ô nhiễm nên sở hữu một hệ thống oxi hóa hiệu quả để chống lại các tác động có hại của stress oxi hóa thường xuyên ở cường độ vừa phải. Tuy nhiên trong trường hợp stress oxi hóa mãn tính hoặc nghiêm trọng, mạng lưới chống oxi hóa nội sinh này bị hạn chế và sự tổn thương mô không thể khắc phục được là điều không thể tránh khỏi. Theo lý thuyết gốc tự do về lão hóa, stress oxi hóa gia tăng theo tuổi khi đó các hệ thống chống oxi hóa nội sinh cùng lúc lại bắt đầu kém hiệu quả. Do đó cần cung cấp cho da các chất chống oxi hóa ngoại sinh để làm chậm tiến trình lão hóa da tự nhiên. Các retinoid đã được chứng minh là gây ra hoạt tính loại bỏ gốc tự do in vitro. Đặc tính này có thể được gây ra bởi cấu trúc nối đôi liên hợp của chuỗi bên và cyclohexenyl của chúng hoặc vòng thơm hơn là khả năng liên kết với các thụ thể retinoid hạt nhân, cho thấy rằng các retinoid dược mỹ phẩm tại chỗ là các đối tượng tốt như một chất trị liệu giúp ngăn chặn và cải thiện lão hóa da. Do các chất chống oxi hóa nội sinh cùng hoạt động trong mạng lưới được tổ chức theo chức năng nên khi cung cấp các chất oxi hóa cho bất kỳ cơ quan mà các retinoid có vai trò ngăn chặn hoặc cải thiện lão hóa da thì chúng được xem như các đối tác của các chất chống oxi hóa tại chỗ khác chứ không phải là hệ thống chống oxi hóa toàn bộ. Ở chuột, sự peroxid hóa các lipid biểu bì, gây ra bởi các menadione tại chỗ (vitamin K3), được nhăn chặn hoàn toàn bằng cách điều trị trước với 0,25% α – tocopherol tại chỗ (vitamin E, chất chống oxi hóa nội sinh hiệu quả ở da) hoặc retinaldehyde 0,05% tại chỗ. Ở người, retinol 0,075% tại chỗ cung cấp sự bảo vệ cho lớp sừng chống lại mối đe dọa vật lý (tia cực tím) và hóa học (sodium lauryl sulfate) tốt hơn là kem chứa α – tocopherol 1,1%. Hiệu quả của các retinoid dược mỹ phẩm dùng tại chỗ trên sự hình thành sắc tố Từ lâu acid retinoic đã được quan sát thấy rằng có đặc tính làm sáng da ở người, vì lý do này nó được sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với hydroquinon để điều trị các tổn thương tăng sắc tố. Cơ chế của tác động này không rõ ràng. Tùy thuộc vào mô hình nuôi cấy tế bào, acid retinoic ức chế hoạt động tyrosinase, ức chế tốc độ hình thành melanin, ức chế tăng sinh tế bào, làm giảm lượng melanin hoặc không có tác động trên tyrosinase, lượng melanin và sự tăng trưởng tế bào, đặc biệt, trong nuôi cấy đơn lớp, có ít hoặc không có tác động với acid retinoic. Điều này cho thấy rằng tác động loại bỏ sắc tố quan sát được trên in vivo của acid retinoic và các retinoid nhìn chung có thể được gây ra bởi sự gia tăng tốc độ chu kỳ biểu bì hơn là tác động trực tiếp trên lượng melanin hoặc sự tăng trưởng tế bào melanin. Sản phẩm loại bỏ sắc tố tốt nhất chứa retinoid là công thức được phát triển bởi Kligman và Willis, bao gồm 0,1% tretinoin (acid retinoic), 5,0% hydroquinone, và 0,1% dexamethasone, nhưng không thành phần nào trong số các thành phần hoạt động này có thể được sử dụng trong các sản phẩm mỹ phẩm. Trong số các retinoid dược mỹ phẩm, retinaldehyde, tiền chất trực tiếp của acid retinoic, được dung nạp tốt ở da người và được chứng minh có một số tác dụng sinh học giống với acid retinoic. Ở mô hình đuôi chuột bị mất sắc tố, retinaldehyde 0,05% tại chỗ được nhận thấy có hiệu quả mất sắc tố cao hơn acid retinoic 0,05%, cho thấy rằng hiệu quả này của retinaldehyde không chỉ là kết quả của sự biến đổi sinh học thành acid retinoic, nhưng cũng thành thụ thể retinoid –cơ chế độc lập. Thử nghiệm lâm sàng trong đó retinol 10% và acid lactic 7% được thay cho tretinoin 0,1% và dexamethasone 0,1% trong công thức của Kligman và Willis đã được áp dụng thành công cho những bệnh nhân có tổn thương tăng sắc tố trên mặt. Công thức mới này đã được chứng minh là có thể so sánh với công thức của Kligman và Willis với ưu điểm ngăn chặn teo da gây ra bởi steroid. Các ester retinyl, đặc biệt là retinyl palmitat, được sử dụng rộng rãi trong mỹ phẩm. Theo khái niệm proligand được thảo luận ở trên, nhằm tạo ra hoạt tính giống retinoid, các ester retinyl đầu tiên được thủy phân thành retinol và sau đó được oxi hóa thành acid retinoid, một quá trình kém hiệu quả hơn retinol và retinaldehyde bởi vì nó đòi hỏi nhiều bước enzyme hơn. Nếu tác động không phải hệ gen được dự kiến, tổng lượng retinoid của da là yếu tố quyết định. Tuy nhiên, rất ít nghiên cứu nhằm đánh giá sự thâm nhập của các ester retinyl thông qua da người đã được báo cáo. Ở những loài chuột không có lông, chúng tôi thấy rằng việc điều trị 3 ngày với retinyl palmitat 0,05% (119 ± 4,5, 43,3 ± 6,6) và 1,5 ± 0.2pmol /g cho retinyl palmitat, retinol, và tá dược tương ứng, dữ liệu chưa được công bố. Như vậy, các este retinyl dường như để cung cấp cho da với nhiều retinoid hơn và có tác dụng gen ít hơn retinol, gợi ý rằng chúng nên có đặc tính làm mất sắc tố tương tự như retinol. Hyaluronan như chất hỗ trợ cho các retinoid dược mỹ phẩm HA là thành phần chính của phức nội bào và được tìm thấy với lượng cao ở da. HA có trọng lượng phần tử lớn, không được sulfat, glycosaminoglycan mạch thẳng gồm các đơn vị D- acid -glucuronic và N – acetyl-D -glucosamine liên kết với nhau thông qua các liên kết β -1,4 và β -1,3 glycosidic. Các chuỗi HA có thể có 25000 disaccharide lặp lại, tương ứng với khối lượng phân tử khoảng 8MDa. Ở da bình thường, HA được tổng hợp chủ yếu bởi các nguyên bào sợi ở da và các tế bào keratin biểu bì. Vì phần dư điện tích âm của nó nên HA có thể chứa nhiều phần tử nước giúp duy trì độ ẩm bình thường và và độ đàn hồi của da. Khi tuổi thọ gia tăng, triệu chứng làn da yếu, dễ bị tổn thương được gọi là dermatoporosis đang trở thành một vấn đề lâm sàng nổi bật với những bệnh lý da có ý nghĩa mà đôi khi dẫn đến thời gian nằm viện kéo dài. Dermatoporosis chủ yếu được gây ra bởi lão hóa mãn, lâu dài và đi nắng không được bảo vệ, nhưng có thể cũng từ việc sử dụng lâu dài các corticosteroid toàn thân và tại chỗ. Bằng chứng thực nghiệm cho thấy rằng chức năng kém của CD44, một glycoprotein xuyên màng hoạt động như các thụ thể HA chính trên bề mặt tế bào và tương ứng với chuyển hóa HA bị suy yếu, có thể ảnh hưởng đến dermatoporosis và có thể là mục tiêu để can thiệp. Sự phân chia polyme HA trọng lượng phân tử lớn trong khi tổ chức lại thành các mảnh trọng lượng phân tử thấp hơn dẫn đến các đáp ứng tế bào qua trung gian CD44 khác nhau như sự tăng sinh, tổng hợp HA và tổng hợp cytokine. Các đáp ứng tế bào gây ra bởi HA sử dụng tại chỗ và sự tổng hợp HA chuyên biệt bởi các tế bào keratin, tùy thuộc vào kích thước của các oligosaccharide HA.